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Manejo de la enfermedad metastásica de los cánceres neuroendocrinos

¿Qué tratamientos existen para la enfermedad metastásica fuera del hígado?

Quimioterapia. Además de análogos de la somatostatina, las opciones de quimio terapia que se utilizan comúnmente en los carcinomas neuroendocrinos metastásicos incluyen el interferón alfa y los agentes citotóxicos.  El interferón alfa ha demostrado inhibir la síntesis de proteínas y hormonas en las células tumorales, inhibir la angiogénesis y estimular el sistema inmunológico.  Además, el interferón alfa aumenta la expresión de los receptores de somatostatina y por lo tanto, puede actuar de manera sinérgica con análogos de la somatostatina en el tratamiento del síndrome carcinoide clásico.  Los agentes citotóxicos se utilizan normalmente como tratamiento de primera línea en tumores neuroendocrinos malignos con índices de proliferación elevados (anticuerpos Ki -67 > 5-10%).  Tradicionalmente, el tratamiento de pacientes con carcinomas neuroendocrinos con un solo agente citotóxico ha producido un beneficio limitado, con una tasa de respuesta menor del 30%.  Por lo tanto, las terapias de combinación -- la combinación más común de estreptozocina, 5-FU y doxorubicina produce una tasa de respuesta en más del 50% de tumores malignos del páncreas-- se utilizan comúnmente en los algoritmos de tratamiento de tumores neuroendocrinos altamente proliferantes.

Análogos Radiomarcados de la Somatostatina.  En los últimos años, varios grupos de investigación en medicina nuclear y radiofarmacia han tratado de desarrollar análogos radiomarcados de los receptores de unión de la somatostatina que podrían actuar como vehículos para guiar la radiactividad a los tejidos que expresan SSTR, tales como las metástasis carcinoides.  El ácido quelado dodecanotetraacetico análogo de la somatostatina - 90Y-​​1,4,7,10-tetraazaciclododecano -N, N’, N", N"' - tetraacético (DOTA ) 0, Tyr3, octreotido ( 90Y- ​​DOTATOC ) – utiliza un análogo de la somatostatina radiomarcado con 90Y, un ß -emisor puro.  En un estudio de fase II para evaluar la respuesta de los tumores NE a altas dosis de irradiación dirigida con 90Y - DOTATOC, Waldherr y colegas demostraron una tasa de respuesta objetiva del 38% y una reducción significativa en los síntomas clínicos.  Recientemente, el tratamiento con 177Lu-DOTA0, Tyr3octreotate (177Lu-DOTATATE), un compuesto con una mayor afinidad a SSTR 2, ha demostrado causar una respuesta completa o parcial en casi el 30% de los pacientes con enfermedad neuroendocrina.  Es importante destacar que, 90Y- ​​DOTATOC parece ser más eficaz en tumores más grandes mientras que los efectos de 177Lu - DOTATATE mejora la respuesta tumoral en lesiones más pequeñas y, como tal, las terapias combinadas que utilizan tanto 90Y- ​​DOTATOC y 177Lu - DOTATATE están siendo estudiadas en la actualidad.

Terapias Dirigidas en el Futuro.  Es bien conocido que el crecimiento, la diferenciación, el fenotipo y la expresión hormonal de los tumores carcinoides dependen de una red de cascadas de señalización celular. En este momento, diferentes vías y moléculas individuales se han implicado en la tumorigénesis de los carcinoides y se encuentran actualmente en proceso de evaluación.  Nuevos agentes dirigidos al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y al objetivo de rapamicina en mamíferos  (mTOR) han demostrado una actividad prometedora en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados.  La inhibición de la angiogénesis mediante apuntando al VEGF es especialmente prometedora dada la naturaleza altamente vascular de los tumores neuroendocrinos.  Datos recientes sugieren la importancia de las vías alternas, que incluyen alteraciones en raf-1/MEK/ERK, Notch, y glucógeno sintasa quinasa-3ß.

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